Rola insuliny i insulinooporności w Zespole Policystycznych Jajników (PCOS)
W ostatnich latach coraz więcej uwagi przywiązuje się do roli insuliny w powstawaniu hiperandrogenizmu. Co najmniej 20% kobiet ze zdiagnozowanym PCO wykazuje także zaburzenia w wydzielaniu insuliny lub metabolizmie glukozy. Związek między PCOS (a dokładniej stanem hiperandrogenizacji) a upośledzoną tolerancją glukozy jest znany od dawna, mimo iż dopiero w ostatnim czasie znajduje się on na pierwszym froncie badań prowadzonych nad syndromem. W 1921 r. Thiers i Achard po raz pierwszy opisali go w artykule medycznym. Na początku lat 80-tych dwaj specjaliści w dziedzinie endokrynologii reprodukcyjnej (reproductive endocrinology), dr. Chang i Givens opublikowali raporty, w których łączyli PCOS z podwyższonymi poziomami insuliny.
Insulina to hormon peptydowy wydzielany przez komórki beta wysp trzustkowych. Insulina razem z innymi hormonami (takimi jak glukagon i glukokortykoidy) reguluje poziom cukru we krwi. Głównym zadaniem insuliny jest obniżanie stężenia glukozy we krwi. Trzustka uwalnia insulinę, kiedy poziom cukru we krwi wzrasta; dlatego dużo insuliny pojawia się we krwi po posiłku, kiedy cukry i inne składniki odżywcze zostaną wchłonięte z jelit. Kiedy stężenie glukozy we krwi spada, trzustka przestaje wydzielać insulinę. Dzięki precyzyjnej kontroli uwalniania insuliny poziom cukru we krwi zdrowego człowieka przyjmuje takie wartości, jakie są najbardziej korzystne dla organizmu. Uszkodzenie komórek beta wysp trzustkowych prowadzi do zmniejszenia wydzielania insuliny - rozwija się cukrzyca typu I (cukrzyca insulinozależna), którą trzeba leczyć wstrzyknięciami brakującego hormonu.
Cukrzyca typu II ťhttp://www.resmedica.pl/zdart1001.html (cukrzyca insulinoniezależna) wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością tkanek obwodowych na insulinę (insulinooporność). W cukrzycy typu II leczenie zaczyna się od diety, walki z otyłością i zwiększenia aktywności fizycznej - stosowanie preparatów insuliny najczęściej nie jest potrzebne. W obu rodzajach cukrzycy poziom glukozy we krwi podnosi się powyżej normy. Gdy insuliny we krwi jest za dużo, dochodzi do hipoglikemii, czyli obniżenia poziomu glukozy
Insulinooporność to stan, w którym występuje zmniejszona wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę. Prowadzi to do zwiększonego wydzielania insuliny przez komórki trzustki - hiperinsulinemię. Insulina jednakże jest nie tylko odpowiedzialna za regulacje poziomu glukozy we krwi. Oddziałuje również na wiele innych niezwykle ważnych funkcji organizmu, a jej pola oddziaływania to m.in. wątroba, mięśnie, układ krwionośny, przysadka mózgowa, mózg, synteza białek, metabolizm hormonów steroidowych
Insulina, jak wszystkie hormony białkowe, wywiera swój efekt biologiczny poprzez specyficzne receptory białkowe. Przyczyną insulinooprności mogą być m.in. defekty receptora insulinowego - typ A insulinooporności charakteryzuje się defektem genetycznym receptora insulinowego i w efekcie zmniejszeniem liczby receptorów na powierzchni komórek. Typ B jest następstwem obecności antyprzeciwciał przeciw receptorom insulinowym.
Wydaje się, że insulinooporność powoduje poprzez hiperinsulinemię zwiększone wytwarzanie androgenów w drodze stymulacji steroidogenezy jajnika (czyli wydzielania hormonów steroidowych ť
http://wiem.onet.pl/wiem/001f9f.html tj. androgenów, estrogenów [estradiolu] i gestagenów [progesteronu] przez jajnik) .
Wiadomo, że komórki pęcherzyków (tekalne- komórki otoczki pęcherzyka oraz komórki ziarniste- komórki wyścielające komorę pęcherzyka od wewnątrz) mają receptory dla insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-1) (jeden z regulatorów funkcji endokrynnej jajnika, wzmaga stymulację jajnika przez gonadotropiny LH i FSH, pobudza jajnik do zwiększonego wytwarzania androgenów). Przy jednoczesnej oporności tkanek obwodowych, wystepuje nadwrażliwość jajnika na insulinę.
Możliwy wpływ insuliny na zwiększoną produkcję androgenów
Po pierwsze hiperinsulinemia może modyfikować receptory (zwiększając ich liczbę) dla LH w komórkach otoczki pęcherzyka (tekalnych). To właśnie w tych komórkach dochodzi do syntezy androgenów pod wpływem LH.
Po drugie możliwy jest także wpływ insuliny na enzymy transportujące hormony steroidowe jajnika, przez co zwiększa się produkcja androgenów. Dochodzi wtedy prawdopodobnie do zmniejszenia aktywności enzymu (aromataza), która przekształca testosteron do estradiolu.
Po trzecie wykazano, że hiperinsulinemia zmniejsza wytwarzanie SHBG- globuliny ť
http://wiem.onet.pl/wiem/01084e.html wiążącej hormony płciowe, produkowanej w wątrobie, co prowadzi do zwiększenia stężenia wolnego testosteronu.
Ponadto hiperinsulinemia zmniejsza stężenia białka nośnikowego IGFBP-1 (inny regulator funkcji endokrynnej jajnika, o działaniu przeciwnym do insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1), przez co zwiększa się dostępność IGF-1 i wzmaga wytwarzanie androgenów.
Wciąż pojawia się jednak pytanie czy insulina działa samodzielnie" na powstawanie PCOS czy też niejako dołącza" do wadliwego mechanizmu w jajniku . Ta druga teoria wydaje się bardziej prawdopodobna (u kobiet z hiperinsulinemią nie wykazujących cech PCOS nie zaobserwowano wzmożonej produkcji androgenów).
Upraszczając możemy powiedzieć, że zarówno LH jak i insulina w pierwszym rzędzie regulują syntezę androgenów w jajnikach. Androgeny zaś mają istotne znaczenie dla dalszych losów pęcherzyka. Wydzielane w małych ilościach powodują jego dojrzewanie i wzrost, a w dużych atrezję (degenerację). Chociaż jednak androgenny efekt działania obu hormonów jest podobny, LH nie wpływa na poziom insuliny. Użycie analogów GnRH w celu zahamowania wydzielania LH (GnRH - hormon podwzgórza gonadoliberyna, stymuluje wydzielanie gonadotropin, jego analogi np. Lupron, Decapeptyl, hamują wydzielanie HL, stosowane w celu wyłączenia przysadki" przed stymulacją do zabiegu in vitro), nie powoduje zmian w wydzielaniu insuliny u pacjentów z insulinoopornością. Insulinooporność może ale nie musi towarzyszyć wysokim stężeniom LH.
Wróćmy do insulinooporności i cukrzycy typu II. Insulinooporność, w większości przypadków dziedziczna, jest uważana za przyczynę cukrzycy typu II. Nie u wszystkich jednak insulinooporność doprowadzi do rozwinięcia upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy, o tym zadecydują w znacznej mierze czynniki środowiskowe (dieta, nawyki żywieniowe i tryb życia). Aż u 40% kobiet z PCOS do 40 roku życia rozwinie się albo nietolerancja glukozy albo cukrzyca typu II. PCOS zatem powinno być uważane za jeden z łatwo identyfikowalnych czynników ryzyka wystąpienia cukrzycy typu II.
Metformina
(szczegóły o leku m.in.
http://www.bayer.com.pl/download/gazeta.pdf ,
http://www.cukrzyca.pl/lekarze/leki_gluformin.html )
W Stanach Zjednoczonych metformina (na rynku amerykańskim Glucophage) została wprowadzona do terapii cukrzycy typu II w 1995 roku. W ciągu ostatnich kilkunastu lat zdobyła sobie wręcz kultowy" status, głównie za sprawą Internetu i coraz powszechniejszych informacji, rozprzestrzenianych tą właśnie drogą na temat jej korzystnego działania w terapii PCOS. Jednak jak większość internetowych objawień" farmakologicznych, metformina nie spełnia w praktyce wszystkich pokładanych w niej nadziei, jeżeli chodzi o leczenie PCOS. Tym niemniej jest coraz częściej przepisywanym środkiem (chodzi nadal o rynek USA) przez lekarzy różnych specjalizacji i polecana w szerszych niż wskazywane przez producenta, terapiach, m.in. leczeniu otyłości, niepłodności w PCOS. Metformina może być skuteczna w niektórych przypadkach PCOS, co wykazały prowadzone w Stanach Zjednoczonych badania. Zaraz po wprowadzeniu leku na rynek amerykański dr. Charles Glueck z Jewish Hospital w Cincinnati rozpoczął badania w celu oceny działania metforminy w leczeniu insulinooporności u pacjentek z PCOS. Siedem z dwunastu kobiet cierpiących na zaburzenia miesiączkowania z powodu PCOS zaszło w ciąże po stosowaniu metforminy w leczeniu insulinooporności. Liderem w badaniach nad terapią metforminą jest dr Nestler z Virginia Commonwealth University. Grupa poddana badaniu dr Nestlera wykazała malejący poziom insuliny (badany na czczo i po podaniu glukozy). Ale to nie wszystko - wykazano także spadek poziomu enzymu P450c17a, który pełni ważną rolę w syntezie androgenów pod wpływem LH w jajniku. Dr. Nestler wykazał również, że u niepłodnych pacjentek, uprzednio nie reagujących na klomifen (np. Clostilbegit), po zastosowaniu łącznie klomifenu i metforminy, doszło do owulacji. Chociaż wyniki te nie zostały potwierdzone, równoczesna terapia metforminą wydaje się powiększać szansę powodzenia stymulacji jajeczkowania za pomocą wstrzykiwalnych gonadotropin lub w procedurze in vitro.
Mimo wielu badań przeprowadzanych przez naukowców amerykańskich, nadal istnieją kontrowersje dotyczące stosowania metforminy i jej faktycznego wpływu na leczenie PCOS. Istnieje również pogląd, iż to jedynie efekt utraty masy ciała wywoływany przez lek a nie jego bezpośredni wpływ na gospodarkę hormonalną może powodować poprawę w cyklu menstruacyjnym.
Inną grupą leków przeciwcukrzycowych, wykorzystywanych w leczeniu PCOS i nadal testowanych w tym zastosowaniu są Tiazolidinediony (w Polsce zarejestrowany preparat Avandia , w Stanach m.in. troglitazon pod nazwą handlową Rezullin , wywodzący się z innej niż Avandia podgrupy Tiazolidinedionów). Do stosowania tej grupy leków przeciwcukrzycowych konieczne jest przeprowadzenie badań funkcji wątroby.
Na koniec cytat z polskiej pozycji , także powołujący się na badania amerykańskie:
Pacjentki z PCOS, hiperisulinemią i insulinoopornością leczono metforminą (3x500 mg/d przez 8 tyg.) i u 35% uzyskano znaczną poprawę parametrów gospodarki węglowodanowej i profilu hormonalnego, a także obniżenie BMI (wskaźnika masy ciała) i ciśnienia skurczowego krwi. Ostatnio jednak danych tych nie potwierdzono, wykazując, że metformina nie wpływa istotnie na hiperinsulinemię i hiperandrogenemię oraz wydzielanie gonadotropin przez przysadkę, a także że działanie to nie zależy od utraty masy ciała. Obiecujące wyniki uzyskano stosując nowy lek - troglitazon. Według badań Dunaifa troglitazon poprawia insulinowrażliwość komórek, co powoduje obniżenie stężenia insuliny u kobiet z PCOS oraz wpływa korzystnie na steroidogenezę jajnikową i wydzielanie LH, prawdopodobnie przez redukcje poziomu insuliny.
Podsumowując, do dzisiaj nie wiemy jednak, czy stosowanie metforminy lub troglitazonu pozwoli zapobiec, opóźnić, czy też wyleczyć komórkową oporność na insulinę w PCOS."
Literatura:
1. S.S.Thatcher:" PCOS. The hidden Epidemic"; Perspective Press; Indianapolis, IN, USA 2000
2. "Położnictwo i ginekologia. Podręcznik dla studentów" pod redakcją T. Pisarskiego, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1991,1993; wyd. IV
3. P. Skałba:" Endokrynologia ginekologiczna"; Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998; wyd. II
4. R.Mishell, P.F.Brenner :"Endokrynologia ginekologiczna"; ?- medica press, Bielsko-Biała 1996, wyd. I